A Czeizel Intézet Őssejtbankja

Köldökzsinór-szöveti őssejtek a Graft-versus-Host betegség kezelésére

A Graft-versus-Host betegség (GvHD) egy, a nem-rokon donortól származó őssejt-transzplantációkat követően jelentkező gyakori és súlyos szövődmény. Klinikai lefolyása, illetve a diagnózis időpontja alapján, a GvHD-t akut és krónikus fázisra bontják. Egy életveszélyes állapotról van szó, mely nagyban hozzájárul az őssejt-transzplantációk utáni korai elhalálozásos esetekhez. A túlélőknek sokszor szervkárosodással és csökkent életminőséggel kell szembenézniük.

A GvHD megelőzésére és kezelésére első vonalban szteroidokat alkalmaznak. Szteroid-rezisztens GvHD-ről beszélünk, amennyiben a tünetek szteroidok hatására nem enyhülnek vagy múlnak el. Az ilyen esetekre többféle másodvonalbeli gyógymód áll rendelkezésre, ezek hatékonysága azonban nem kellően megalapozott.

A mesenchymális őssejtek (MSC-k) egyedülálló immunológiai jellegzetességeiknek köszönhetően óriási lehetőséget rejtenek magunkban a szteroid-rezisztens GvHD kezelésére. Az MSC-k egyik jellegzetessége, hogy alkalmazásuk nem kíván meg egyezést a donor és a befogadó között, így könnyű megfelelő sejtekhez jutni a donorbankokból. Másik hasznos jellemzőjük, melyre tanulmányok sora mutatott rá, hogy az immunrendszer működésére csillapítólag hatnak, miáltal képesek lehetnek enyhíteni a befogadó szervezet és a beültetett sejtek vagy szerv közötti konfliktust. Mindezek tetejébe, az MSC-ket különösebb kellemetlenség nélkül, intravénás úton lehet a betegbe juttatni.

Jelen cikkünkben GvHD-ben szenvedő betegek egy csoportjáról számolunk be Lengyelországban, akiket a Wharton-kocsonyából származó MSC-kkel (WJ-MSC) kezeltek. A köldökzsinór szövetes állományát alkotó Wharton-kocsonya MSC-k gazdag forrása, melyek több előnnyel szolgálnak: a köldökzsinór-szövet begyűjtése nem igényel orvosi beavatkozást, belőle az MSC-k könnyen kivonhatóak, továbbá a köldökzsinór-szöveti MSC-k kiváló képességgel rendelkeznek az osztódásra és különféle feladatok ellátására szakosodott sejtek létrehozására is.

2011 és 2013 között tíz GvHD-beteget kezeltek négy lengyelországi klinikán. Életük megmentéséért a pácienseket Wharton-kocsonyából származó MSC-kkel kísérelték meg gyógyítani. Minden egyes beavatkozásra a bioetikai bizottsági jóváhagyás elnyerése után került sor. A betegek életkora 3 és 20 év között volt. Közülük három kiterjedt krónikus GvHD-ben, hét pedig akut GvHD-ben szenvedett. Utóbbiak közül hatnál IV-es fokú, egynél pedig III-mas fokú betegség mutatkozott.

A páciensek korábban őssejt-transzplantáción estek át az alábbi betegségekből kifolyólag: akut limfoblasztos leukémia (ALL), akut mieloid leukémia (AML), AML-vá alakuló mielodiszpláziás szindróma (MDS), MDS, súlyos aplasztikus anémia és non-Hodgkin limfóma. A betegek egyike sem reagált a GvHD elsővonalbeli szteroidos kezelésére, és a másodvonalbeli terápiák (köztük ciklosporin, mikofenolát mofetil, tacrolimus, antithymocyta globulin, etanercept, intravénás immunoglobulin, extracorporealis photopheresis és monoclonalis antitestek) sem hozták meg a kívánt javulást.

A GvHD-betegek egytől háromig terjedő számú, harmadik féltől származó WJ-MSC infúzióban részesültek intravénásan, egy egy-két hetes időszakon belül. A teljes medián dózis, melyet a betegek kaptak 1,5 millió sejt volt testsúly kilógrammonként. A Wharton-kocsonya kinyerése a legyűjtött köldökzsinór mechanikus disszekciójával történt, melyet követően a sejttenyésztő edény műanyagjához tapadó sejteket (vagyis az MSC-ket) enzimatikus kezelés nélkül elkülönítették, kitenyésztették és folyékony nitrogénben fagyasztva eltárolták. A laboratóriumi feldolgozás GMP 5 ISO minőségbiztosítási szabványnak megfelelő környezetben történt. Az MSC-kből vett tesztmintákon megállapították a sejtek számát, életképességét és immun fenotípusát. Az MSC-ket közvetlenül felengedés után adták be a betegeknek.

Az esetlegesen jelentkező mellékhatások miatt a páciensek állapotát figyelemmel kísérték az infúzió és az utókezelés során. Ennek a megfigyelési időszaknak a medián átlagos hossza 9,5 hónap volt. Mellékhatást se a WJ-MSC-kezelés során, se azt követően nem tapasztaltak, eltekintve az átmeneti tachycardiától, ami beavatkozás nélkül elmúlt.

A tíz betegből hatnál váltott ki hatást a kezelés, aminek köszönhetően mérsékelni lehetett immunszupresszív gyógyszer dózisukat, beleértve egy krónikus GvHD esetet is, aki az MSC-kezelés után 3 hónappal mutatta a javulás jeleit. Két páciens teljes körű választ mutatott, náluk a GvHD tünetei elmúltak. Az első tünetmentes eset egy hét éves, IV-es fokú akut bélrendszeri GvHD-ban szenvedő lány volt, aki korábban AML miatt esett át transzplantáción, második visszaesése során. A következő ilyen eset egy három éves fiú volt IV-es fokú akut bőr és bélrendszeri GvHD-el, akit AML-vá alakuló MDS sújtott. Mindkét említett beteg nem sokkal a GvHD diagnosztizálása után részesült a kezelésben. A részleges választ mutató négy beteg közül kettőnek mérsékeltté vált korábban kiterjedt krónikus GvHD-e, egyikük pedig az MSC-kezelés utáni harmadik hónapban elhalálozott központi idegrendszeri vérzés és hirtelen szívleállás okán. Az utolsó beteg állapotának értékelése jelenleg folyik, jóllehet, annyi bizonyos, hogy GvHD-ének súlyossági foka IV-esről I-esre mérséklődött.

A tízből négy kezelésre nem reagáló páciens közül egynek állapota stabil kiterjedt krónikus GvHD-gel, míg a további három elhalálozott: kettő a GvHD súlyosbodása és fertőzés miatt, egy pedig (bőrre, bélrendszerre és májra kiterjedő IV-es fokú akut GvHD-gel) hepatikus kóma miatt. Visszaesést vagy újonnan jelentkező kórt nem tapasztaltak a megfigyelési időszak folyamán.

A harmadik féltől származó WJ-MSC-k alkalmazása biztonságos beavatkozás, mely klinikailag hatékonynak bizonyul, még abban az esetben is, ha életmentő kezelésként kerül rá sor. Az említett páciensek több mint felénél a WJ-MSC infúzió enyhített a GvHD tünetein, lehetővé téve náluk az immunszupresszív kezelés csökkentését. A betegek egy ötödénél pedig a WJ-MSC infúzió a tünetek teljes megszűnéséhez vezetett. A megfigyelések szerint a diagnózis és a kezelés közötti rövidebb idő javítja a kimenetelt.

Napjainkban az MSC-kezelést hivatalosan is elismerik, mint az akut GvHD második vonalbeli gyógymódját. Mindazonáltal további tanulmányok szükségesek az infúzió legkedvezőbb időzítésének, az optimális sejtszámnak, az injekciók számának, illetve a köztük eltelt intervallumok hosszának megállapítására. A fenti eseteket az Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Csoport 40. éves találkozójának összefoglaló füzetében adták közre.

Vissza a többi hírhez